Un equipo de investigación de la Facultad de Veterinaria de Viena logra un hito en la lucha contra la leucemia mieloide aguda (LMA)

Existe una forma de LMA en la que unas proteínas especiales se combinan para formar las llamadas «fusiones NUP98» que resultan especialmente problemáticas , ya que los pacientes afectados presentan a menudo resistencia a la terapia y recaídas tempranas.

Un estudio publicado en «Nature Communications» por la Facultad de Veterinaria de Viena en colaboración con el Instituto de Investigación del Cáncer Infantil Santa Ana (St. Anna CCRI) y el CeMM (Centro de Investigación de Medicina Molecular) aporta ahora nuevos e importantes conocimientos que podrían resultar en un tratamiento más específico de la LMA con fusiones NUP98.

Según este estudio, las proteínas de fusión NUP98 son un importante catalizador de la LMA pediátrica y regulan genes diana esenciales. Los científicos lograron identificar una enzima específica, la proteína quinasa CDK12, como punto débil en la LMA con fusiones NUP98. Dado que la CDK12 constituye una diana apropiada para fármacos, este nuevo hallazgo supone un importante punto de partida para la mejora y el éxito de las terapias.

Este estudio revela que la LMA con fusiones NUP98 presenta una firma epigenética (no mediada por la secuencia de ADN en sí, sino por cambios químicos adicionales en el material genético) que se caracteriza por una mayor accesibilidad de los genes para las células madre hematopoyéticas y un enriquecimiento de los cambios epigenéticos activadores.

«Utilizamos muestras de pacientes de LMA con fusiones NUP98 y un modelo de degradación inducible de la proteína de fusión NUP98::KDM5A para identificar programas epigenéticos y genes diana transcripcionales regulados directamente por NUP98::KDM5A», explica Selina Tröster, autora principal del estudio.

CDK12 identificada como posible diana farmacológica

Mediante un cribado CRISPR/Cas9 de todo el genoma, el equipo de investigación con sede en Viena identificó doce genes diana directos de NUP98::KDM5A que son esenciales para el crecimiento de las células de LMA.

«Utilizando este enfoque, pudimos confirmal a quinasa dependiente de ciclina 12 (CDK12) como punto débil en la LMA que expresa NUP98::KDM5A», subraya Florian Grebien, director del estudio.

« Gracias a sus propiedades moleculares, la CDK12 es idónea como diana potencial para nuevas terapias», prosigue Grebien. Debido a la función de CDK12 en la transcripción de genes para la reparación de daños en el ADN, la inactivación de esta proteína conduce a un incremento de los daños en el ADN de las células cancerígenas, lo que provoca la muerte de estas células malignas, algo muy deseable desde el punto de vista terapéutico.

LMA en niños y adultos: Diferencias importantes, también en el tratamiento
La LMA es una enfermedad heterogénea y maligna del sistema hematopoyético. Los patrones genéticos de la LMA pediátrica difieren considerablemente de los de la LMA en adultos.

En consecuencia, las terapias selectivas aprobadas para el tratamiento de la LMA en adultos suelen ser inadecuadas para los pacientes pediátricos. Además, la aprobación de nuevas terapias va con retraso respecto a los últimos avances en el tratamiento de la leucemia en adultos.

Una diferencia importante radica también en las proteínas de fusión, que son especialmente frecuentes en los pacientes pediátricos.

Publicación

El artículo "Transcriptional and epigenetic rewiring by the NUP98:: KDM5A fusion oncoprotein directly activates CDK12 " by Selina Troester, Thomas Eder, Nadja Wukowits, Martin Piontek, Pablo Fernández-Pernas, Johannes Schmoellerl, Ben Haladik, Gabriele Manhart, Melanie Allram, Margarita Maurer-Granofszky, Nastassja Scheidegger, Karin Nebral, Giulio Superti-Furga, Roland Meisel, Beat Bornhauser, Peter Valent, Michael N. Dworzak, Johannes Zuber, Kaan Boztug y Florian Grebien se publicó en «Nature Communications».