Un nuevo patobloqueante detiene la infección por salmonela en una fase temprana

Las salmonelas patógenas inyectan proteínas efectoras en las células del tejido estomacal e intestinal para invadirlas y multiplicarse. Estas bacterias, que suelen ingerirse con los alimentos, provocan peligrosas infecciones gastrointestinales e incluso sistémicas, sobre todo en niños y ancianos.

Un equipo internacional de investigación dirigido por el profesor Samuel Wagner, del Grupo de Excelencia « para el Control de Microorganismos en la Lucha contra las Infecciones» (CMFI) de la Universidad de Tubinga y el Centro Alemán de Investigación de Enfermedades Infecciosas (DZIF), ha descubierto ahora una sustancia capaz de detener el proceso infeccioso en una fase temprana.

La sustancia producida artificialmente C26 inhibe la inyección de proteínas efectoras. Podría convertirse en un fármaco contra las infecciones por salmonela en humanos y animales. El descubrimiento se publicó en la revista Science Advances.

La peligrosa salmonela ha desarrollado con frecuencia mecanismos de resistencia a los antibióticos que inhiben el crecimiento bacteriano o las matan. Se necesitan por lo tanto opciones de tratamiento alternativas con urgencia.

Los patobloqueantes son una de esas alternativas. La sustancia descubierta actúa en una fase temprana, antes de que las bacterias penetren en el tejido, alterando específicamente los mecanismos de infección del patógeno.

« Como fármaco, tiene un efecto muy específico y dirigido contra la salmonela. Según los conocimientos actuales, la probabilidad de que la salmonela adquiera resistencias procedentes de otras bacterias a estas sustancias es significativamente menor», afirma Samuel Wagner.

Un regulador central como diana

Cuando atacan su tejido diana en el tracto gastrointestinal, las salmonelas ponen en marcha sistemas de secreción que dependen de varios reguladores de la transcripción. «Uno de estos reguladores, HilD, desempeña un papel central en la penetración de las salmonelas en la célula huésped.

Hemos identificado una estructura diana adecuada en HilD para los nuevos candidatos a fármaco», afirma el Dr. Abdelhakim Boudrioua, del Cluster de Excelencia CMFI y autor principal del estudio.

Para transmitir las señales de síntesis proteica, los reguladores deben unirse de forma muy específica a otros reguladores y al ADN y desencadenar nuevas reacciones. El sitio de unión en HilD puede visualizarse a nivel molecular como un bolsillo tridimensional detallado.

La sustancia descubierta encaja perfectamente en este bolsillo e interrumpe así la función del regulador, explica el investigador. Esto podría detener el proceso de infección.

El equipo de investigación buscó posibles candidatos en grandes bases de datos de sustancias. «Identificamos el C26 como la sustancia más prometedora. A continuación realizamos un análisis exhaustivo del modo de acción y el lugar exacto de unión en la estructura de HilD», explica Boudrioua.

A esto siguieron numerosas pruebas sobre la eficacia del C26 para suprimir la infección, demostrando, por ejemplo, que el inhibidor reduce la patogenicidad de las bacterias que se ocultan en los macrófagos, las células del sistema inmunitario del huésped.

«Según nuestros resultados, el C26 fue capaz de detener el proceso de infección por Salmonella en el regulador central HilD en una fase temprana. Parece actuar específicamente sobre los patógenos y no tiene ningún otro efecto sobre el microbioma humano beneficioso», resume Wagner. «Ahora tenemos un material de partida adecuado para seguir desarrollándolo como fármaco».

«El descubrimiento destaca de forma impresionante cómo nuestra excelente investigación de base en la Universidad de Tubinga aporta soluciones innovadoras para problemas médicos urgentes», añade la catedrática Dra. Dr. h.c. (Dōshisha) Karla Pollmann, rectora de la Universidad de Tubinga.

Un largo camino hasta llegar al medicamento

Todavía queda un largo camino por recorrer antes de que pueda desarrollarse una nueva terapia contra las infecciones por salmonela con patobloqueantes como los reguladores HilD, afirma Wagner. Además de para el ser humano, también podrían desarrollarse fármacos para animales, especialmente para las aves de corral.

Los esfuerzos podrían merecer la pena: A diferencia de los antibióticos, que en muchos casos también dañan las bacterias intestinales beneficiosas de los pacientes, no se espera que los patobloqueantes específicos tengan efectos negativos sobre el organismo y su propio microbioma.

Publicación

Abdelhakim Boudrioua, Joe D. Joiner, Iwan Grin, Thales Kronenberger, Vadim S. Korotkov, Wieland Steinchen, Alexander Kohler, Sophie Schminke, Julia-Christina Schulte, Michael Pietsch, Arun Naini, Simon Kalverkamp, Sven-Kevin Hotop, Travis Coyle, Claudio Piselli, Murray Coles, Katharina Rox, Matthias Marschal, Gert Bange, Antje Flieger, Antti Poso, Mark Brönstrup, Marcus D. Hartmann, Samuel Wagner: Discovery of synthetic small molecules targeting the central regulator of Salmonella pathogenicity . Science Advances